08_Meningite_RBCM_v10

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: As meningites assépticas (MA) representam a grande maioria das meningites presentes em nosso meio. Os principais causadores dessa doença são os enterovírus. O quadro clínico caracteriza-se por cefaleia, fotofobia, sinais de irritação meníngea, náuseas, vômitos e febre. A grande dificuldade diagnóstica é que estes mesmos sintomas são encontrados nos quadros de meningites bacterianas, mais graves, demandando condutas mais agressivas. O objetivo deste estudo foi rever o assunto, destacando o manuseio dos casos suspeitos bem como suas etiologias e fisiopatologias.

CONTEÚDO: Conceitos de MA, suas etiologias virais e não virais, incluindo àquelas causadas pela utilização de medicamentos.

CONCLUSÃO: Devido às sobreposições sintomatológicas, introduziu-se empiricamente a antibioticoterapia intra-hospitalar no momento da suspeita de infecção meníngea, observando a evolução clínico-laboratorial do paciente.

Descritores: Líquido cefalorraquidiano, Meningismo, Meningite asséptica.

SUMMARY

BACKGROUND AND OBJECTIVES: The aseptic meningitis (AM) representing the vast majority of meningitis in our society. The main cause of this disease is the enteroviruses. The clinical picture is characterized by headache, photophobia, and signs of meningeal irritation, nausea, vomiting and fever. The diagnostic difficulty is that these same symptoms are found in the tables of bacterial meningitis, the most serious, demanding more aggressive treatment. This article aims to review the issue, emphasizing the management of suspected cases as well as its etiology and pathophysiology.

CONTENTS: Address the concept of AM, its viral and nonviral etiologies, including those caused by medication use.

CONCLUSION: Due to the overlap of the symptoms, we introduced an empirical intrahospital antibiotic treatment at the moment we suspect meningeal infection, observing the evolution of clinical and laboratory signs.

Keywords: Aseptic meningitis, Cerebrospinal fluid, Meningism.

INTRODUÇÃO

A definição de meningite asséptica (MA) refere-se à síndrome clínica de inflamação meníngea, onde não é encontrado crescimento bacteriano identificado no exame de líquido cefalorraquidiano (LCR). Trata-se geralmente de inflamação leptomeníngea caracterizada por febre e sinais meníngeos acompanhados predominantemente por pleocitose linfocítica no LCR com cultura bacteriana estéril1,2. A meningite asséptica não é causada por bactérias piogênicas, porém diversas situações e condições clínicas podem desencadeá-la: infecções virais e não virais; alguns fármacos, neoplasias malignas, doenças reumatológicas, tais como lúpus eritematoso sistêmico, sarcoidose, angiíte granulomatosa e metástases tumorais3. O termo meningite por si só refere-se à inflamação meníngea associada ao aumento anormal do número de células observado no LCR. Nas meningoencefalites encontra-se infecção do sistema nervoso central (SNC), envolvendo tanto as meninges quanto o parênquima cerebral2,3.

As meningites virais ocorrem em qualquer idade, sendo mais prevalentes nas crianças3. Em estudo norte-americano a incidência de meningites assépticas ficou em torno de 11 por 100.000 pessoas/ano, comparado a 8,6 por 100.000 pessoas/ano com meningites bacterianas, sendo responsáveis por 26000 a 42000 internações por ano somente nos Estados Unidos da América2,4.

A análise do LCR torna-se fundamental para exclusão de quadros bacterianos e consequentemente desnecessária utilização de antibioticoterapia e admissão hospitalar. Os quadros de meningites assépticas virais são autolimitados na grande maioria dos casos, necessitando apenas de medidas de suporte clínico, sem tratamento específico algum. Nos casos de meningites assépticas medicamentosas, a simples interrupção da utilização do medicamento causador, promove a regressão dos sintomas2-4.

O objetivo deste estudo foi rever o assunto, destacando o manuseio dos casos suspeitos bem como suas etiologias e fisiopatologias.

MENINGITES ASSÉPTICAS E VIRAIS

Em alguns países as meningites virais são de notificação compulsória, porém muitos casos deixam de ser notificados. Devido às políticas de vacinação, em especial da tríplice viral (caxumba, sarampo e rubéola), o vírus mais comum que se relaciona com a meningite é o enterovírus, seguido pelo vírus do Herpes simples tipo 2, varicela zoster e herpes simples tipo 1. Os enterovírus são vírus RNA da família Picornavírus tendo como componentes desse grupo relacionados à meningite asséptica: coxsackie A9, B3, B4 e B5, echovírus 6, 9 e 30 e poliovírus, tendo recentemente um novo membro: enterovírus 713.

As meningites virais, a exemplo das bacterianas, podem caracterizar-se por cefaleia, fotofobia, febre e rigidez de nuca, frequentemente acompanhado por náuseas e vômitos. Os pacientes com meningite bacteriana não tratada, progressivamente pioram seu estado clínico com alterações do nível de consciência, enquanto que aqueles com meningites virais recuperam-se espontaneamente. Uma atenção particularmente especial deve ser dada a crianças muito jovens, onde os sinais clínicos de meningite são inespecíficos, isto é, apenas febre e irritabilidade, sem a presença dos sinais meníngeos clássicos4. O acometimento do parênquima cerebral pode estar presente e, clinicamente, manifesta-se por convulsão, rebaixamento do nível de consciência e ou sinais neurológicos focais. Na suspeita de encefalite viral, mesmo antes de qualquer confirmação laboratorial, a terapia antiviral com aciclovir por via venosa deverá ser iniciada. O exame de LCR está indicado a menos que uma tomografia de crânio o contra-indique; as meningites virais não se associam a alterações de neuroimagem. A dosagem de proteína C-reativa (PCR) não diferencia a etiologia da infecção. As características celulares do LCR ajudam na determinação etiológica do quadro infeccioso: as meningites virais cursam com pleocitose à custa de células mononucleares, porém atenção: numa fase inicial (até 24h iniciais), uma pleocitose neutrofílica pode estar presente5. Para um diagnóstico etiológico viral, realiza-se no LCR, reação em cadeia da polimerase para identificação de enterovírus, herpes simples e varicela zoster. O diagnóstico de meningite viral reduz a utilização de antibioticoterapia empírica bem como o tempo de internação6.

Enterovírus

As infecções por estes vírus acometem predominantemente crianças e jovens. A meningite é acompanhada por manifestações mucocutâneas incluindo vesículas localizadas nas mãos, pés e boca; herpangina (muito relacionado à infecção por coxsackie A – há lesões vesiculares na fossa tonsilar, palato mole e úvula) além do eritema maculopapular não pruriginoso generalizado. O quadro clínico é autolimitado devendo ser tratado apenas com sintomáticos. Pioras súbitas com rebaixamento do nível de consciência, convulsões ou déficits neurológicos focais indicam acometimento meningoencefálico4. As infecções por echovirus tipo 9 podem originar lesões que lembram aqueles eritemas por meningococcemia7.

Herpes simples (HSV-1 e HSV-2)

As meningites por herpes vírus são consideradas emergências médicas devendo ser prontamente diagnosticadas e tratadas com aciclovir. Trata-se da segunda maior causa de meningite viral em adolescentes e adultos. As meningites por herpes são complicações das infecções genitais primárias pelo mesmo vírus, especialmente o tipo 2 (HSV-2), no entanto, para ocorrer meningite asséptica por HSV-2 não haverá necessidade de sinais clínicos de herpes genital. Clinicamente observou-se mal estar, sinais de infecção genital pelo herpes, febre, meningismo e, apenas em 2% dos casos, haverá sinais de radiculomielite (retenção urinária, constipação, parestesia e paresia). Em mais de 85% dos pacientes, anticorpos específicos são encontrados no LCR. O tratamento antiviral com aciclovir, fanciclovir ou valaciclovir são indicados já no primeiro episódio de herpes genital3. Uma situação de especial importância relacionada a infecções por HSV-2 (mais do que pelo HSV-1) denomina-se meningite de Mollaret: nesta forma de meningite encontraram-se episódios recorrentes de cefaleia, meningismo e febre associados a pleocitose no LCR com células endoteliais gigantes (células de Mollaret), neutrófilos e linfócitos. São ataques recorrentes intercalados por períodos de remissão (semanas a meses), sem agente causal definido. Há relatos de ausência de febre em alguns casos. Em até 50% dos pacientes há anormalidades neurológicas transitórias tais como: convulsão, diplopia, hiperreflexia patológica, paralisia de pares cranianos, alucinações e coma. Após 24h de instalação, pode-se encontrar no LCR uma predominância de células linfocíticas (< 3000/mm3) associado a hipoglicorraquia8-11.

Varicela zoster e vírus da imunodeficiência humana (HIV)

Meningites assépticas por vírus da varicela, geralmente são associadas às reativações virais, sem a presença de vesículas cutâneas. Não há indicação de tratamento específico nestes casos, apenas suporte clínico. As meningites assépticas podem ainda ser causadas por infecções pelo HIV: linfadenopatias, dermatite, eritema, alterações gastrintestinais, candidíase oral e faringite podem ser encontradas. Os sintomas neurológicos são autolimitados e desaparecem em algumas semanas. As infecções por HIV levam a um estado de imunossupressão, predispondo os pacientes às infecções fúngicas, toxoplasmose e citomegalovirose. As variantes clínicas resultantes da invasão direta do HIV no SNC incluem: meningites, encefalites, leucoencefalopatias e mielopatias7,11.

Caxumba

Com a vacinação disseminada, a meningite asséptica por vírus da caxumba não é tão frequente. A meningite por caxumba pode anteceder ou preceder o edema da glândula parótida e, em até 50% dos casos, pode ocorrer mesmo sem a parotidite.

FISIOPATOLOGIA

A meningite asséptica instala-se quando as proteções cerebrais são acometidas pelo patógeno: crânio, meninges e barreira hematoencefálica. Os fatores que predispõem à infecção incluem diabetes mellitus, otite média, sinusite, pneumonia, imunossupressões e abuso de álcool e drogas. O acometimento da estrutura meníngea desencadeia mecanismos reflexos evitando sua distensão (sinais meníngeos), hipersensibilidade dos tratos nervosos, cefaleia e paralisias de pares cranianos1.

Meningite bacteriana versus meningite asséptica viral

Devido à sobreposição dos sintomas, muitas vezes torna-se difícil a distinção entre as meningites bacterianas e virais, as culturas somente auxiliam em 48-72h após a coleta do material, recomendando-se assim a pronta administração de antibioticoterapia empírica, mesmo expondo esses pacientes aos seus efeitos adversos. A internação também deverá ser efetuada para o manuseio inicial desses pacientes, com todo o risco de exposição à infecções nosocomiais e elevados custos para saúde pública12.

Nesse sentido, critérios clínicos e laboratoriais estão sendo observados no intuito de diferenciar já na sala de emergência uma meningite viral de uma meningite bacteriana. Diversos autores têm tentado criar critérios que possuam elevada a sensibilidade e especificidade na diferenciação entre meningites virais e bacterianas, porém, até o momento, ainda necessitam de validação científica. Dos muitos autores que propuseram critérios para diferenciação etiológica das meningites, os únicos que atingiram sensibilidade de 100% com 66% a 73% de especificidade foram Nigrovic, Kuppermann e Malley13, que consideraram a presença de convulsão, leucocitose (> 10000/mm3), hiperproteinorraquia (> 80 mg/dL), hipercelularidade no líquor (> 1000/mm3) e positividade da cultura pelo Gram como fatores indicativos de meningite bacteriana; ainda recomendam que na presença de um desses critérios a antibioticoterapia deverá ser iniciada7,14.

Diversos outros critérios clínicos e laboratoriais foram utilizados por diferentes autores tais como, presença ou não de vômitos, alteração do nível de consciência, cianose, petéquias, sinais de irritação meníngea, valores da proteína C-reativa sérica, glicorraquia e relação entre glicose sérica e liquórica; porém em diversos scores, sua reprodutibilidade, sensibilidade e especificidade não foram consideradas adequadas14. As características gerais do líquor encontradas nas meningites bacteriana e asséptica viral
estão demonstradas na tabela 1.

Meningites assépticas não virais

Nesta categoria, deve-se incluir a meningite tuberculosa, caracterizada por febre, cefaleia, meningismo e confusão mental por um período de 2 a 3 semanas. Apresentações menos frequentes incluem crises convulsivas febris atípicas nas crianças, papiledema bilateral e lesões isoladas de pares cranianos. Trata-se de um diagnóstico difícil cujo pródromo não ajuda muito na sua identificação. À fundoscopia pode-se encontrar ocasionalmente tuberculoide retinal (um pequeno nódulo acinzentado na coroide), altamente sugestivo de tuberculose. Complicações como síndrome da secreção inapropriada de hormônio antidiurético, tremores, coréias e radiculomielite são relatadas.

Outras etiologias incluem brucelose, doença de Lyme, meningite sifilítica (mais comum após infecções por HIV), meningite fúngica por Cryptococcus neoformans (também muito prevalente em pacientes imunossuprimidos e pós-transplantados, por exemplo) e meningites por utilização drogas: anti-inflamatórios não esteroides (AINES), tais como ibuprofeno e antibióticos beta lactâmicos como amoxicilina (Quadro 1).

Quadro 1 – Diagnósticos diferenciais das meningites assépticas.

HSV = Herpes Vírus, HIV = vírus da imunodeficiência humana, AINES = anti-inflamatório não esteroide, SMT-TMP = sulfametoxazol-trimetoprim, MTX = metotrexato, SNC = sistema nervoso central.

A incidência de meningite asséptica medicamentosa é desconhecida. Muitos fármacos relacionam-se com a doença: amoxacilina, sulfametoxazol-trimetoprim, ciprofloxacino, cefalexina, metronidazol, penicilina e isoniazida. Adicionalmente, o alopurinol, AINES (p. ex.: ibuprofeno), carbamazepina, lamotrigina, ranitidina, imunoglobulinas, vacinas (hepatite B e caxumba) e anticorpos monoclonais estão envolvidos na fisiopatologia da meningite asséptica. A apresentação clínica, bem como a análise do LCR não diferencia as meningites assépticas virais das medicamentosas16-18.

Os mecanismos fisiopatológicos diferem de medicação para medicação. Um dos mecanismos propostos é a irritação meníngea direta pela exposição intratecal do agente sobre a meninge; outro mecanismo proposto seria uma reação de hipersensibilidade tipo III e IV ao fármaco administrado. Nas reações do tipo III há formação de imunocomplexos com ativação do sistema complemento; nas reações do tipo IV, as células T helper CD4+, após uma sensibilização primária, são recrutadas para a área da inflamação19,20.

A descontinuação do agente desencadeante por si só reduzem o processo inflamatório. Uma recuperação completa, sem déficits funcionais é observada na maioria dos casos.

O diagnóstico das meningites assépticas baseia-se nos achados da anamnese e exame físico bem como na avaliação do LCR. A presença de menos de 500 células/mm3 é característica. Uma avaliação muito precoce pode revelar um LCR acelular ou com pleocitose de predomínio polimorfonuclear, a típica pleocitose mononuclear surge em 8-48h. A pressão de abertura pode estar aumentada com glicorraquia normal ou discretamente diminuída. Há hiperproteinorraquia (50-100 mg/dL), diminuição da concentração de lactato e fator de necrose tumoral alfa (TNF)21,22. Os testes para antígenos virais através da reação em cadeia da polimerase ajudam no diagnóstico23. Exames de neuroimagem não ajudam no diagnóstico de meningite asséptica12.

O tratamento primordial é a administração de antibioticoterapia quando uma meningite bacteriana for suspeitada, reduzindo assim a morbimortalidade da doença. A retirada do antibiótico está indicada após resultado negativo da cultura do LCR (48-72h após o início da terapia). Na hipótese de meningite asséptica, nenhuma terapia específica encontra-se disponível, sendo indicado apenas suporte clínico com anti-inflamatórios, analgésicos, antieméticos e fluidos intravenosos.

Apenas dispõe-se de terapia antiviral dirigida ao HSV-1 e 2, varicela zoster e citomegalovírus. Aciclovir ou valaciclovir estão indicados nos pacientes com meningite asséptica por HSV-2 e infecção herpética genital primária. Antibióticos de largo espectro são administrados para infecções bacterianas incomuns. Ocasionalmente a dexametasona poderá ser utilizada quando houver sinais de aumento da pressão intracraniana, porém são contra-indicados nas infecções por herpes. Na vigência de crises convulsivas, opta-se pela fenitoína ou fenobarbital. Anticonvulsivantes profiláticos não estão indicados3,10,11.

O diagnóstico de meningite asséptica torna-se um desafio clínico no momento em que suas características clínicas se sobrepõem às características das meningites bacterianas. As informações provenientes do exame de LCR são de fundamental importância para seu diagnóstico, no entanto, muitas vezes, num estágio inicial da doença, também o exame de LCR não se mostra com características que permita assumir o diagnóstico de meningite asséptica. O diagnóstico de meningite viral é frequente e mais prevalente quando comparado às meningites bacterianas, sua evolução clínica é autolimitada, contudo, sua inespecificidade clínico-laboratorial nos estágios iniciais da doença, muitas vezes nos remete à utilização de antibioticoterapia empírica e internação “profilática”, até que fique definido o diagnóstico de meningite asséptica. O clínico deve sempre considerar a hipótese de meningite asséptica medicamentosa no intuito de indicar a pronta remoção do seu agente causador.

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Critérios	Normal	Meningite Bacteriana	Meningite Asséptica Viral
Aspecto	Límpido	Purulento	Opalescente
Cor	Incolor	Turvo	Levemente xantocrômico
Citologia	Até 4 células/mm3	Pleocitose evidente	Pleocitose moderada
Citomorfologia	Linfócitos: 50%-70% Monócito: 30%-50%	Neutrofilia	Linfomonocitário
Proteinorraquia	Até 40 mg/dL	Aumentado	Normal ou discretamente aumentado
Clororraquia	118-130 mEq/L	-	-
Glicorraquia	50-80 mg/dL (2/3 da sérica)	Diminuída	Normal
Pressão de Abertura	DL: 5-20 cmH2O (3,5 – 15 mmHg) Sentado: até 45 cmH2O (33 mmHg)	Aumentado	Normal