02_Esteatose_RBCM_v10

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A síndrome metabólica (SM) é preditora de mortalidade e de eventos cardiovasculares. Esteatose hepática (EH), um achado comum na SM, tem sido questionada como um possível marcador de aterosclerose nessa população. O objetivo desse estudo foi avaliar a associação da EH e calcificação coronária em pacientes com SM.

MÉTODO: Portadores de SM, não fumantes, de ambos os sexos e sem doença coronária conhecida foram inseridos no presente estudo. Excluíram-se pacientes que usavam estatinas ou medicações potencialmente hepatotóxicas. Todos foram submetidos à avaliação clínica e análise de exames bioquímicos. A presença de EH (graus I, II e III) foi avaliada por ultrassonografia. Tomografia coronária foi realizada para determinar o escore de cálcio (EC) coronariano. Esse resultado foi transformado em percentil de acordo com idade e sexo, baseado em normograma específico existente na literatura.

RESULTADOS: A amostra consistiu de 108 pacientes, a maioria do sexo feminino (71,2%) com idade média de 52,78 anos. Níveis reduzidos de HDL (mg/dL) e circunferência abdominal aumentada (cm) estiveram estatisticamente associados à EH (p < 0,05). Dentre os pacientes sem EH, 21,21% apresentavam ES acima do 50.o percentil. Já dentre os casos com EH moderada e grave, 91,66% estavam acima da mediana no EC.

CONCLUSÃO: Colesterol HDL e circunferência abdominal elevada estiveram associados à EH. Por sua vez, a presença de EH e sua gravidade foram preditores de calcificação coronária mais acentuada na população estudada.

Descritores: Doença arterial coronariana, Fígado gorduroso, Síndrome metabólica.

SUMMARY

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Metabolic syndrome (MS) is a predictor of cardiovascular mortality and events. Hepatic steatosis (HS), a common finding in MS, has been questioned as a possible marker of atherosclerosis in this population. The purpose of the present study is to evaluate the association of HS with coronary calcification in patients with MS.

METHOD: Non-smokers from both genders, without known coronary disease and not using statins or potentially hepatotoxic medications were included. The patients were submitted to a clinical evaluation and biochemical analysis. The presence of HS (degrees I, II and III) was evaluated by abdominal ultrasound. Coronary tomography was completed for detection of the coronary calcium score (CS), and the result was transformed into percentile in accordance with age and gender, according to the standard nomogram.

RESULTS: The sample consisted of 108 patients, with the majority being female (71.2%) with an average age of 52.78 years. Low HDL levels and greater abdominal circumference were statistically related to HS (p < 0.05). In the group without HS, 21.21% had CS above the 50th percentile. By other side, among patients with moderate to severe EH, 91.66% were above the median on CS.

CONCLUSION: Low HDL-cholesterol (mg/dL) and elevated abdominal circumference were associated with HS. In turn, the presence and amount of HS were predictors of a higher degree of coronary calcium.

Keywords: Coronary heart disease, Fatty liver disease, Metabolic syndrome.

INTRODUÇÃO

A síndrome metabólica (SM) é um fator de risco complexo para doenças cardiovasculares (DCV). Apesar de diversas entidades apresentarem critérios distintos para sua definição, há consenso sobre algumas alterações metabólicas presentes na SM, como obesidade abdominal, dislipidemia aterogênica, hipertensão arterial, resistência à insulina ou intolerância à glicose, estado pró-inflamatório e estado pró-trombótico1. Sua etiologia é complexa e caracteriza-se por defeitos em diversos sistemas regulatórios homeostáticos2. A SM é um potente e prevalente fator de risco não só para o desenvolvimento de diabetes tipo II (DM2) como também para DCV e aumento da morbimortalidade3,4.

Apesar de atribuir-se parte do risco às alterações metabólicas inerentes à doença, como triglicerídeos (TG) altos e níveis séricos de HDL baixos, nem sempre é possível definir qual é o peso de cada uma de suas variáveis nessa elevação de risco. Além dos marcadores bioquímicos, a esteatose hepática (EH), achado comum na SM4,5, tem sido questionada como um possível marcador de aterosclerose nesta população6. Por ter como etiologia os mesmos fatores que levam à SM, a EH confunde-se com essa condição e remete à possibilidade de que aqueles indivíduos com SM e doença hepática gordurosa tenham um comprometimento do metabolismo lipídico ainda mais significativo e, consequentemente, maior probabilidade de aterosclerose.

Para mensuração da carga aterosclerótica coronariana, e, por conseguinte, do risco cardiovascular, o escore de cálcio (EC) tem sido utilizado e demonstrou ser capaz de predizer múltiplos desfechos em pacientes com SM7.

O objetivo deste estudo foi definir se a presença de EH e sua gravidade denotam maior calcificação coronária em pacientes com SM.

MÉTODO

Após aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da Universidade Federal do Paraná, sob número 1361.026/2007-02, realizou-se este estudo com 108 pacientes de um ambulatório de cardiologia, de ambos os sexos, portadores de SM pelos critérios do NCEP-ATP III1, no período de 18 meses. Excluíram-se pacientes que estivessem em uso de estatinas ou medicações potencialmente hepatotóxicas, ou ainda em tratamento por hepatites virais, autoimunes e por deposição de metais. Não foram incluídos, também, tabagistas, indivíduos que apresentavam doença coronariana ou sintomas sugestivos de coronariopatia e aqueles que faziam uso de etanol duas vezes por semana.

Os pacientes foram submetidos à avaliação clínica e laboratorial, na qual foram colhidos os dados antropométricos, avaliou-se a circunferência abdominal (CA) e investigou-se a presença de hipertensão arterial, dislipidemia, triglicerídeos elevados e HDL-colesterol reduzido. Em todos os casos, utilizaram-se como valores para essas variáveis aqueles níveis que o paciente apresentava antes de iniciar no ambulatório, estando, portanto, naquele momento, sem tratamento medicamentoso. Foram considerados válidos exames laboratoriais com até 6 meses antes da inclusão do paciente no estudo. Excluíram-se pacientes que utilizavam anti-hipertensivos ou medicações que atuam sobre os lípides quando da admissão ao ambulatório a fim de se quantificar valores de pressão arterial e dislipidemia sem influência farmacológica.

Foram considerados normais os seguintes valores, de acordo com o critério empregado para diagnóstico de SM: TG abaixo de 150 mg/dL, pressão arterial sistólica abaixo de 130 mmHg e diastólica abaixo de 85 mmHg, HDL-colesterol maior que 40 mg/dL para homens e 50 mg/dL para mulheres, além de glicemia menor que 100 mg/dL. Para o LDL-colesterol considerou-se normal valores inferiores a 130 mg/dL. Finalmente, no caso da CA utilizou-se como critério de normalidade até 102 cm para homens e 88 cm para mulheres.

Após a seleção, cada paciente submeteu-se a tomografia computadorizada para quantificação de escore de cálcio (EC) (General Electric Medical System, Milwaukee), um método consagrado de avaliação e mensuração de aterosclerose, e ultrassonografia abdominal para quantificação de EH (Aplio XG, Toshiba, Tokyo). Na tomografia coronariana, o EC foi calculado como sendo a soma de todas as calcificações detectadas nos territórios coronarianos, a partir de cortes axiais tomográficos de 2,7 mm de espessura com incremento de 1,3 mm. Foi considerada calcificação a imagem de 2 pixels contíguos com coeficiente de atenuação maior que 130 unidades HU. A quantificação do cálcio foi realizada por meio do programa de computador SmartScore 4.0 (General Eletrics Medical System, Milwaukee). Esse valor foi transformado em percentil de acordo com idade e sexo, segundo normograma confeccionado para esse fim, através de classificação consagrada após exame em 35246 voluntários assintomáticos e sem doença coronariana conhecida8. Foram comparados os resultados dos grupos acima e abaixo do 50º percentil (mediana) de cálcio para idade e sexo.

A presença de EH foi quantificada pelo radiologista em graus I, II e III, conforme definição padrão para esse fim9. Foi considerada esteatose leve (EH I), um aumento mínimo na ecogenicidade hepática com visualização normal do diafragma e das bordas dos vasos intra-hepáticos. Na esteatose moderada (EH II), além de um aumento moderado na ecogenicidade hepática, o paciente deveria apresentar visualização ligeiramente alterada dos vasos intra-hepáticos e diafragma. Na esteatose grave (EH III) deveria haver penetração insuficiente do segmento posterior do lobo direito e visualização bastante deficiente ou nula dos vasos hepáticos e diafragma. Todos os exames foram feitos pelo mesmo avaliador.

Análise estatística

Todas as variáveis quantitativas foram submetidas à análise do padrão de distribuição dos dados realizando-se os testes de normalidade de Shapiro-Wilk (n < 20) e de Lilliefors (n > 20).

Devido à pequena quantidade de pacientes com EH III, os mesmos foram analisados conjuntamente com os com EH II

Foi construída uma tabela de contingência e aplicado o teste de Qui-quadrado para independência. O critério para definição de correspondência foi estabelecido em relação àquelas variáveis que apresentaram a menor distância euclidiana das coordenadas dos subgrupos estudados.

Em todos os testes estatísticos realizados, valores de p < 0,05 indicaram significância estatística.

RESULTADOS

Foram incluídos 108 pacientes, sendo a maioria do sexo feminino (71,2%) com idade média de 52,78 anos. Apenas 2 pacientes apresentaram EH III, 34 foram alocados como portadores de EH II, 39 casos tinham EH I e o restante não apresentou EH.

A tabela 1 demonstra os valores das outras variáveis clínicas e laboratoriais mensuradas nessa população.

Análise das variáveis associadas à esteatose hepática (EH)

Comparando-se os achados clínicos e laboratoriais conforme a presença e grau de EH, observou-se que, dentre as variáveis bioquímicas, apenas concentrações de HDL significativamente mais baixas estiveram presentes em pacientes com EH acentuada. Houve também uma relação direta de maior medida de circunferência abdominal com EH mais acentuada: os dados estão resumidos na tabela 2.

Análise da esteatose hepática associada ao escore de cálcio

O percentual de pacientes com calcificação coronariana acima da mediana foi progressivamente maior à medida que o grau de esteatose aumentou (p < 0,05).

Dentre os pacientes sem EH, 21,21% apresentavam escore de cálcio acima do 50º percentil. Já dentre os casos com EH moderada e grave, 91,66% estavam acima da mediana no EC. Esses dados estão demonstrados na tabela 3.

Tabela 3 – Número e percentual de pacientes enquadrados abaixo e acima da mediana no escore de cálcio nos grupos com diferentes graus de esteatose

A EH, o exemplo mais comum de doença hepática crônica, é caracterizada pelo aumento de deposição de triglicerídeos nos hepatócitos5. Apesar da história natural da lesão hepática ainda permanecer desconhecida, esta doença tem sido cada vez mais pesquisada, tendo em vista sua associação frequente com fatores de risco cardiovasculares e uma possibilidade de incremento de risco cardiovascular por ela determinada6.

Na SM, existe um estado de disfunção do metabolismo lipídico e glicídico. O fígado, como órgão responsável pelo processamento dos ácidos graxos livres por meio de sua captação, oxidação ou metabolização, também sofre as consequências desse desequilíbrio. Essa alteração seria traduzida pelo aparecimento da EH5. É inegável o papel das adipocinas nesta relação da EH com a SM. Mudanças estruturais e bioquímicas dos adipócitos parecem ser as maiores responsáveis pelo surgimento da SM. Alguns polimorfismos têm sido descritos na gênese da obesidade que, em conjunto com hábitos de vida inadequados, podem deflagrar o aumento da resistência adipocitária à insulina e uma maior liberação de ácidos graxos livres4. A leptina, uma adipocina associada ao excesso de peso, parece ser responsável por maior oxidação dos ácidos graxos por tecidos sensíveis à insulina. No fígado, essa metabolização leva a uma maior neoglicogênese, que se perpetua e é aumentada por um estado de hiperinsulinemia compensatória, o qual ocorre para tentar manter a homeostase da glicemia. Todos esses fatores contribuem para a deposição lipídica no tecido hepático. Além disto, na EH, algumas adipocinas também passam a ser secretadas pelos hepatócitos, instalando um permanente estado de inflamação hepática, que pode liberar fatores sistêmicos e pró-trombóticos, desencadeadores de progressão de aterosclerose e de ruptura de placa5.

Para o presente estudo, selecionaram-se pacientes portadores de SM, combinando-se um mínimo de três dos cinco possíveis fatores, de modo a se chegar a esse diagnóstico. Para tanto, obedeceram-se os critérios que diferem em ambos os sexos, de acordo com a NCEP-ATP III1. Quando se compararam os grupos sem EH, com EH I e EH II e III, essa separação deixou de ser necessária, tendo em vista a distribuição equivalente dos gêneros em cada um dos grupos analisados.

A presença de EH em uma população com aterosclerose estabelecida tem sido crescente na literatura6,7. Entretanto, até o momento, a associação entre a mensuração ultrassonográfica de EH, a mais frequente no cotidiano clínico, e a presença de cálcio coronariano não havia sido tão claramente demonstrada. A EH é resultado de uma quantidade muito grande de fenômenos bioquímicos que refletem, provavelmente, de forma mais completa do que os fatores isolados da SM, a presença de fatores pró-trombóticos e desencadeadores de disfunção endotelial. É provável que, além de possível causa direta de disfunção endotelial e aterosclerose, a EH seja, mais provavelmente, um marcador bastante complexo de disglicemia e disfunções no metabolismo lipídico, o que a insere como possível marcador de aterosclerose. Assim sendo, esses e outros estudos abrem a perspectiva do uso da ultrassonografia hepática como método útil na predição de eventos cardiovasculares.

Finalmente, vale citar que a medida manual da circunferência abdominal foi, nessa amostra, mais eficiente para predizer gordura visceral (EH) do que o IMC, o que demonstra a validade de um método clínico de fácil acesso e que pode ser realizado por profissionais de saúde treinados. Além disso, o HDL-colesterol demonstrou associação significativa com EH, o que não ocorreu com a dosagem de triglicerídeos. Tal fato pode significar que essa mensuração é mais fiel do que a hipertrigliceridemia em identificar resistência à insulina, sendo necessários mais estudos para essa conclusão.

Dentre as possíveis limitações do estudo devem-se citar que a presença de cálcio coronariano não significa obrigatoriamente estenose crítica de alguma artéria e a ausência desse fator não exclui a possibilidade de aterosclerose, com placas não calcificadas. Entretanto, estudos foram capazes de demonstrar o escore de cálcio como um preditor de eventos cardiovasculares10 e de mortalidade11. Obviamente, por este não se tratar de um trabalho longitudinal o seu resultado permite inferir, mas não concluir, que a EH seria fator preditor de risco cardiovascular nessa amostra. Ainda, com relação aos critérios de seleção, é imperativo afirmar que a inserção de pacientes diabéticos deve-se ao fato de que a presença dessa doença não exclui o diagnóstico de SM1. Finalmente, vale ressaltar que a exclusão de pacientes com sintomas de coronariopatia não garante a ausência de doença coronariana nessa população tendo em vista a não realização de coronariografia ou angiotomografia nos pacientes do estudo.

A EH e sua gravidade estiveram associados à calcificação coronária mais acentuada na população estudada. Por sua vez, HDL-colesterol reduzido e circunferência abdominal aumentada estiveram relacionados com EH na amostra avaliada.

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2. LaMonte MJ, Barlow CE, Jurca R, et al. Cardiorespiratory fitness is inversely associated with the incidence of metabolic syndrome: a prospective study of men and women. Circulation 2005;112(4):505-12.

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9. Rumack CM, Wilson SR, Charboneau WJ. Diagnostic Ultrasound. 2004, Mosby. ISBN 0323020232.

10. Chang SM, Nabi F, Xu J, et al. The coronary artery calcium score and stress myocardial perfusion imaging provide independent and complementary prediction of cardiac risk. J Am Coll Cardiol 2009;54(20):1872-82.

11. Raggi P, Gongora MC, Gopal A, et al. Coronary artery calcium to predict all-cause mortality in elderly men and women. J Am Coll Cardiol 2008;52(1):17-23.

1. Doutor em Medicina Interna, Professor de Cardiologia da Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUC-PR). Curitiba, PR, Brasil

2. Doutora em Endocrinologia, Professora de Endocrinologia da Universidade Federal do Paraná (UFPR). Curitiba, PR, Brasil

3. Doutor em Ciências da Saúde, Professor de Semiologia da Universidade Federal do Paraná (UFPR). Curitiba, PR, Brasil

4. Especialista em Radiologia, Mestrando em Medicina Interna. Curitiba, PR, Brasil

5. Doutora em Ciências da Saúde, Professora de Bioestatística da Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUC-PR), Curitiba, PR, Brasil

6. Doutor em Cardiologia. Professor de Cardiologia da Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUC-PR), Curitiba, PR, Brasil

7. Doutor em Cardiologia, Professor de Cardiologia da Universidade Federal do Paraná (UFPR). Curitiba, PR, Brasil

Apresentado em 05 de outubro de 2011

Aceito para publicação em 19 de dezembro de 2011

Endereço para correspondência:

Dr. José Knopfholz

Rua Imaculada Conceição, 1155

80215-901 Curitiba, PR.

E-mail: jknopfholz@hotmail.com

Tabela 1 - Estatísticas descritivas do perfil clínico, bioquímico e circunferência abdominal dos pacientes (n = 104)

Variáveis	Primeiro Quartil	Terceiro Quartil	Mediana	Média ± DP
Glicemia (mg/dL)	92,6	121,8	109,4	112,0 ± 14,4
Triglicerídeos (mg/dL)	144,0	267,5	199,7	211,0 ± 89,6
HDL (mg/dL) – masculino	19,0	31,0	29,0	32,8 ± 6,3
HDL (mg/dL) – feminino	36,2	47,3	37,0	41,9 ± 8,5
LDL (mg/dL)	119,7	155,3	143,0	144,7 ± 42,1
PAS (mmHg)	148,0	162,0	158,0	156,9 ± 15,9
PAD (mmHg)	88,0	94,0	93,0	92,7 ± 6,4
IMC (kg/m2)	28,3	37,4	30,3	30,4 ± 7,2
CA (cm) – masculino	106,0	113,0	106,0	108,6 ± 5,0
CA (cm) – feminino	99,0	111,0	108,0	107,0 ± 7,6

PAS = pressão arterial sistólica; PAD = pressão arterial diastólica; LDL = colesterol LDL; HDL = colesterol HDL; IMC = índice de massa corpórea; CA = circunferência abdominal

Tabela 2 – Média ± desvio-padrão das variáveis relativas ao perfil bioquímico em relação aos grupos com diferentes graus de esteatose

Variáveis	Sem Esteatose (n = 33)	EH I (n = 39)	EH II / III (n = 36)	Valor de p
Glicemia (mg/dL)	101,3 ± 12,2	105,4 ± 14,5	110,9 ± 15,6	0,109
Triglicerídeos (mg/dL)	204,9 ± 74,7	211,2 ± 84	211,9 ± 110,9	0,916
CA (cm)	101,4± 7,2	104,9 ± 6,9	110,8 ± 6,3	0,003
IMC (kg/m2)	33,8± 5,4	35,2± 6,4	36,4± 4,3	0,193
PAS (mmHg)	141,6 ± 17,3	157,2 ± 13,1	156,9 ± 15,7	0,298
PAD (mmHg)	89,4 ± 10,9	92,3 ± 9,5	92,9 ± 8,8	0,475
LDL (mg/dL)	135,4 ± 29,9	144,9 ± 29,3	143 ± 41,4	0,514
HDL (mg/dL)	39,0 ± 7,2	36,6 ± 9,4	33,8 ± 4,4	0,015

CA = circunferência abdominal; PAS = pressão arterial sistólica; PAD = pressão arterial diastólica; LDL = colesterol LDL; HDL = colesterol HDL

Escore de Cálcio (percentil)
Ultrassom	0-50	50-100
Sem EH (n = 33)	26 (78,78%)	7 (21,21%)
EH I (n = 39)	19 (48,71%)	20 (51,28%)
EH II/III (n = 36)	3 (8,33%)	33 (91,66%)